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病理讲座

 

2015年欧洲肿瘤内科学会《原发性乳腺癌诊断、治疗及随访指南》解读

更新日期:2016-08-10   返回上一页
 

 

摘要

 

在我国,乳腺癌已成为女性中最常见的恶性肿瘤且发病率增长迅速。原发性乳腺癌的治疗包括手术放疗等局部治疗,以及化疗、内分泌治疗,生物治疗等辅助综合治疗。临床指南是基于科学证据,同时对特定临床状况下的病人提出最佳治疗建议欧洲肿瘤内科学会(ESMO)《原发性乳腺癌诊断、治疗及随访指南》是惟一针对原发乳腺癌的临床指南。原发乳腺癌的分子检测与分子靶向治疗是该指南2015 年更新的核心内容。

临床指南是基于科学证据,对特定临床状况下的病人提出最佳治疗建议[1]。欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical OncologyESMO),作为欧洲医学肿瘤学界的领导学会,为协助肿瘤专业医生制定最佳肿瘤治疗策略,同时为病人迅速建立最新且理想的治疗理念,2007 年开始制定了一系列临床诊治指南和共识。2015 ESMO 发布了最新的《原发性乳腺癌诊断、治疗及随访指南》[2],本文仅就其诊断治疗部分进行概要介绍和解读。

 

 

1 乳腺癌的诊断

 

1.1 一般检查

新的ESMO 指南指出,乳腺癌的诊断依赖临床与影像学检查,最终由病理学检查证实。临床检查包括双侧乳房和局部淋巴结的触诊及是否存在远处转移的评估(骨骼、肝、肺)。对于临床评估腋窝淋巴结阳性,肿瘤直径≥5 cm,具有侵袭性生物学行为和临床特征,出现症状或实验室数据显示可能存在转移者,行胸部CT 扫描、腹部超声或CT 扫描、骨扫描[Ⅲ,B](ESMO 证据水平及推荐等级见表1)。如果出现相应症状,则需要加行神经系统相关检查。影像学检查包括双侧乳腺和区域淋巴结线检查和乳腺超声检查。

磁共振(MRI)不作为常规推荐检查项目。MRI 检查指征包括:(1)与BRCA 基因突变相关的家族性乳腺癌;(2)假体植入、小叶癌、可疑多灶/多中心病灶(特别是在乳腺小叶癌);(3)常规乳腺临床检查及影像学检查结果呈现巨大差异[Ⅲ, B];(4)评估新辅助全身治疗的临床反应;(5)常规影像学检查无阳性发现(如阳性腋窝淋巴结的隐匿性乳腺癌)[Ⅲ, A]。而其他影像学新技术如3D 乳腺线等不推荐常规使用。

关于正电子发射计算机断层显像(PET-CT)指南认为在常规检查方法不确定时,可以采用[Ⅴ,A]。对于高危高分期病人,欲行新辅助化疗者,以及具有高转移风险的局部晚期和(或)炎性乳腺癌病人,PET-CT 扫描可以取代常规的影像学检查[Ⅴ,B]。目前证据并不支持PET-CT 在局部/区域肿瘤分期时使用。

其他一般性项目包括:(1)完整的病史、家族史,乳腺癌或卵巢癌以及其他肿瘤病史;体检,全血细胞计数,肝、肾功能检查,碱性磷酸酶和钙含量,建议在手术和全身(新)辅助治疗前进行[VB]。(2)评估病人的绝经状态,如果有疑问,需测定血清雌二醇和促卵泡激素水平。(3)病人计划(新)辅助治疗,特别是蒽环类和(或)曲妥珠单抗,心脏功能与心脏超声检查或心脏放射性核素扫描必不可少[Ⅰ,A]。

前期病情评估包括原发肿瘤的病理学检查以及可疑腋窝淋巴结的细胞学或组织学检查。指南认为:在任何类型的治疗启动之前均应实施空芯针穿刺活检(可在超声或立体定位引导下进行),以获得病理学诊断,如无条件,至少应获得细针穿刺细胞学活检结果。新辅助治疗前空芯针穿刺活检显然是必须的[Ⅲ,A]。肿瘤活检部位应放置标记物,以保证手术切除位置的准确性[Ⅴ,A]。对于可疑淋巴结应进行超声引导下的细针穿刺细胞学检查或空芯针穿刺活检[Ⅲ,A]。对于临床和影像学评估腋窝淋巴结阴性的病人,行前哨淋巴结活检(SLNB)的最佳时间(例如新辅助治疗前或之后)仍存在争议[Ⅱ,C]。最近发表的SENTINA ACOSOG Z1071 临床试验发现,新辅助治疗后实施SLNB,检出率低且假阴性率更高[3-4]。然而,如果新辅助治疗前超声和(或)PET-CT 扫描显示淋巴结是阴性的,进行全身治疗后,应考虑行SLNB[Ⅴ,B]。

1.2 病理学检查

最终病理学诊断应依据世界卫生组织(WHO)分类及TNM 分期系统。病理学报告应包括组织学类型、分级、免疫组织化学(IHC)雌激素受体(ER)状态(采用标准评估方法,例如Allred H-score);对于浸润性癌,还应包括孕激素受体(PgR)的IHC 评估和人表皮生长因子受体2HER-2)的基因表达情况评估。HER-2 基因扩增状态评估可以直接采用原位杂交来确定,或仅对于IHC 可疑(++)者实施检测[Ⅱ,B]。最近美国临床肿瘤学会和美国病理学家协会(American Society of Clinical Oncology-College of American PathologistsASCO-CAP)协作组做出更新,IHC 检测HER-2 阳性的定义有如下变化:IHC 完全膜染色的细胞超过10%,取代之前的30%,定义为(+++);原位杂交阳性定义为HER-2 基因拷贝数≥HER-2/17 号染色体比例≥2,取代之前的2.2。对HER-2 阳性可疑病例,如果经过两次测定仍定义为可疑阳性,可考虑使用曲妥珠单抗,并应提交多学科综合治疗协作组(multidisciplinary team, MDT)讨论[Ⅴ,B][5]。

增殖性肿瘤标记物Ki-67,测定方法标准化之后,可提供更多指导治疗的有用信息[Ⅴ,A]。穿刺活检显示阴性的ERPgR HER-2,建议重复检测肿瘤标本[Ⅲ,A]。应根据常规组织学和IHC 结果进行分子亚型的分型来判断预后,并指导制定治疗策略[Ⅲ,A][6]。

肿瘤标本应根据TNM 分期系统进行病理学评估。内容应包括数量、位置和切除肿瘤的最大径、清扫淋巴结总数及阳性淋巴结个数、淋巴结转移的程度[游离肿瘤细胞、微转移(0.22.0 mm)、宏转移]。报告还应包括:肿瘤的组织学类型和标准的肿瘤分级,切缘评估(包括切缘的位置和切缘距离肿瘤的最小距离)、脉管浸润以及生物学标记物的分析[Ⅲ,A]。

 

 

2 乳腺癌的治疗

 

ESMO 指南指出,治疗应在经治一定数量乳腺癌的专业机构或部门的“乳腺单位(breast units)”(数量要求至少完成早期乳腺癌治疗150 /年)实施。治疗单位应有MDT团队,包括:至少名外科医师、医疗肿瘤学医师、放射肿瘤学医师、放射科医师和病理科医师,均专门从事乳腺癌专业[Ⅳ,A]。名乳腺科护士,或培训名类似的专门的保健医师,作为病人的领航员,也十分必要[Ⅲ,B]。根据当地实际情况,团队成员可能还包括整形或重建外科医师、心理学家、物理治疗师和遗传学家。笔者认为,ESMO 指南对于乳腺癌治疗资质的界定,对于保证乳腺癌的规范治疗具有重要意义,其他指南未有提及。

治疗策略的选择必须通过广泛讨论并参考病人的意愿。讨论应基于肿瘤负荷和(或)位置(原发肿瘤的大小和位置、病灶数目、淋巴结受累程度和范围),肿瘤生物学信息(病理学,包括生物标记物和基因的表达),以及病人的年龄和一般健康状况。年龄不应是惟一的治疗决策的决定因素,因为在临床试验中,年龄的阈值取舍通常是任意选择。指南强烈建议年轻病人不应该因为“年轻”而接受过度治疗,而高龄病人也不应该仅因为“年老”而治疗不足。同时,治疗策略应考虑家族性乳腺癌的可能性,应进行遗传咨询和对病人进行必要的基因检测[Ⅳ,D]。另外,年轻及绝经前病人的生育问题,在开始治疗前,应提供生育技术咨询及指导。

2.1 局部和(或)区域治疗

2.1.1 外科治疗

2.1.1.1 保乳手术(breast-conservation surgeryBCS

原发性乳腺癌手术治疗的重要变化是始于30 年前的BCS。目前,在西欧60%80%新诊断的乳腺癌实施保乳治疗[局部扩大切除加放射治疗(radiation therapyRT)]。BCS 更强调是否能保证可接受的美容效果。对于较丰满的乳房、严重的肿瘤/乳房比例失调,亦或中央区或乳头、乳晕下肿瘤的乳房,应利用组织位移技术,来弥补局部肿瘤切除对美容的影响。BCS 应该保证局部低复发率的标准是<0.5%/年(目标是<0.25%/年)以及长期随访复发率≤10%7]。

切缘的组织学评估:染墨区无肿瘤成分是必需的;切缘状态应根据美国病理学家协会(CAP)的指南要求:如果切缘是阳性的,即染墨区存在浸润性癌或导管原位癌(DCIS)成分,应描述其解剖方位。阴性切缘(即染墨区无浸润性癌或DCIS 成分),应描述浸润性癌或DCIS 到切缘的距离[8]。DCIS 要求切缘距离>2 mm9]。瘤床置入标记夹有助于RT 的准确性,关于这一点,美国国家综合癌症网络(NCCN)指南中并未提及。

2.1.1.2 乳房切除术

实施乳房切除术的适应证包括:(1)肿瘤较大(相对于乳房大小);(2)肿瘤多灶或多中心;(3)多次切除无法达到切缘阴性;(4)既往胸壁、乳房曾行RT 或存在其他RT禁忌证;(5)病人的选择。

需要行乳房切除术的病人应考虑行乳房重建。即刻重建更容易被接受。无论是即刻或延迟,均应综合考虑解剖结构,治疗手段和病人的意愿进行个体化决策。自体组织重建,一般对术后RT 耐受好。植入物重建,术后RT 可能会导致不良美学效果[10]。NCCN 指南则认为当乳腺手术后需行术后RT 且计划行自体组织移植重建时,通常建议自体移植前行RT,因为有报告显示移植后RT 可导致重建失败,影响美学效果。如果需要术后RT,可定位放置临时植入物。硅凝胶假体目前认为是可以安全使用的医疗整形填充物[Ⅲ,A]。自体组织皮瓣可以弥补小范围的组织缺损;可以采取背阔肌、腹直肌、小腹游离腹壁下动脉穿支皮瓣、臀上动脉的穿支皮瓣或自由股薄肌皮瓣。没有证据表明重建会影响局部复发的诊断与治疗。

2.1.1.3 腋窝分期(axillary staging

区域淋巴结状态仍然是原发性乳腺癌病人长期预后的最强预测因子之一。腋窝淋巴结清扫与高达25%的手术后淋巴水肿密切相关(未手术腋窝RT 者高达15%SLNB 者则<10%< span="">)[11]。腋窝淋巴结清扫加腋窝RT,淋巴水肿的概率则显著增加(40%)。SLNB 可以减少限制性肩关节强直和手臂肿胀的概率,并能缩短住院时间[Ⅰ,A]。因此,除非穿刺活检证实淋巴结受累,对于临床淋巴结阴性乳腺癌SLNB代替腋窝淋巴结清扫,是目前公认的早期腋窝分期标准策略[Ⅱ,A]。联合使用放射性胶体/蓝色染料(吲哚菁绿荧光技术)加上适当的培训,可以显著提高前哨淋巴结(SLN)检出率(97%以上)。

目前尚无SLNB 病理学评估的共识。隐匿性微转移对于外科治疗和病人的预后影响可以忽略不计[12]。因此,ESMO 指南和ASCO 指南、NCCN 指南一样,不推荐常规免疫组织化学或聚合酶链反应用于SLN的评估。

SLN 存在宏转移需要进行腋窝淋巴结清扫。2011 年一项研究结果显示,对于临床T1T2 期浸润性乳腺癌合并1SLN 转移,实施BCS 加辅助RT 的病人,总生存期(OS)、无病生存期(DFS)不短于腋窝淋巴结清扫[12]。AMAROS 试验结果证实,cN0 如果存在SLN 转移,另一种选择是腋窝照射[13]。基于IBCSG 23-01 临床试验的结果,当SLN 有微转移(0.22.0 mm),并不影响预后[14]。因此,指南认为在腋窝照射和辅助性全身治疗情况下,可以不做进一步的腋窝手术[Ⅱ,B]。

2.1.2 RT

2.1.2.1 BCS 后全乳RT

BCS 后强烈推荐RT[Ⅰ,A]。单纯全乳RTwhole breast radiation therapyWBRT)可以降低15%10 年首次复发风险及4%15 年肿瘤相关病死率[15]。调强RT 可以进一步降低50%的相对危险度。尤其是对于存在局部控制不利危险因素的病人,如年龄<50岁、级肿瘤、存在广泛的导管DCIS、血管浸润或非根治性肿瘤切除术(局部残留,否则需要二次手术)的病人[Ⅰ,A]。

2.1.2.2 部分乳腺加速RT

部分乳腺加速照射(accelerated partial breast irradiationAPBI)可以大大缩短总治疗时间。实施APBI 的理念是基于大多数局部治疗失败都发生在肿瘤原发部位附近,而乳腺其他部位的复发是一个新的原发肿瘤。然而,ELIOT TARGIT 随机试验显示,APBI 组同侧乳房复发率显著高于WBRT 组[16]。尽管如此,指南认为APBI 仍可以用于局部复发风险较低的病人,例如≥50岁的病人中:如果是单中心、单病灶、淋巴结阴性、非乳腺小叶癌、肿瘤直径≤3 cm 并无广泛导管内癌成分及血管浸润的存在、切缘阴性,尤其是将接受辅助内分泌治疗(endocrine therapyET)者[Ⅲ, C],可以采用APBI17]。

2.1.2.3 乳房切除术后的RT

淋巴结阳性病人中,术后RT可以降低10%10 年内任何复发风险(包括局部和远处的复发和转移)及降低8%20 乳腺癌相关病死率[18]。术后RT 的获益是独立于转移淋巴结数量和是否实施全身辅助治疗的独立因素。因此,术后RT 始终推荐用于高危病人,包括切缘阳性、≥枚腋窝淋巴结转移[Ⅰ,A]和任何淋巴结状态的T3T4 期肿瘤[Ⅱ,B]。另外,ESMO 指南认为对于13枚腋窝淋巴结转移病人也应该考虑术后RT[Ⅰ,A][18]。

2.1.2.4 关于照射剂量与分次照射

局部和(或)区域辅助照射剂量传统是4550 Gy ,分2528 次实施,每次1.82.0 Gy;典型调强RT 放射剂量为1016 Gy,每次2 Gy。减少照射次数(如1516 次,每次2.502.67 Gy)可得到类似的疗效,但具有明显的副反应[Ⅰ,A]。

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