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常见问题

 

带你全面了解心肌标志物—肌钙蛋白

更新日期:2016-08-12   返回上一页
 

问:什么是心肌标志物—肌钙蛋白?

肌钙蛋白在临床实践中成为目前公认的高敏感性和高特异性指标为所有指南所推荐。今天我们就一起来解读肌钙蛋白及其临床意义。

 

1. 肌钙蛋白 T 和肌钙蛋白 I 有么区别?

 

1992 年第一份肌钙蛋白 I 商业检测试剂在临床推广,不久肌钙蛋白 T 检测试剂也开始在临床应用,在随后十余年引发了一场旷日持久的大争论—到底肌钙蛋白 T 和肌钙蛋白 I 孰优孰劣?

 

早期曾有研究观察到在慢性肾功能衰竭患者中经常出现肌钙蛋白 T 增高却不一定有急性冠脉综合症。随后提出了几个可能的学说:(1)慢性肾功能衰竭患者中肌钙蛋白 T 在横纹肌表达再分布,(2)抗原交叉反应,(3)慢性肾功能不全引发心肌微损害有关。

 

第一个假说很快被 cTnT 阵营否定,有学者用 PCR 检测否定 cTnT 在慢性肾功能衰竭患者表达异常。随着第二代肌钙蛋白 T 检测方法推出抗原交叉反应得到较好解决。慢性肾功能不全心肌微损害也同样会引起肌钙蛋白 I 增高。

 

目前倾向认为肌钙蛋白 I 和肌钙蛋白 T 在心梗诊断敏感性和特异性上没有很大区别,但是相对而言,有个问题显得更加重要,无论是 cTnT 或 cTnI,自肌钙蛋白检测方法问世以来,没有经过一个垄断的专利生产过程。不同厂家、不同免疫检测方法,可谓五花八门,始终未能形成一个统一全球质量标准,只有企业质量标准。

 

不同厂家试剂盒可比性较差,甚至无法比较。这可能成为两大阵营论战当中诸多结论相互矛盾主要原因。由于巨大的市场份额和不同商业利益,要求不同厂家按照统一模式生产出目前看来并不现实。这样看来我们确实不必要花太多精力一定要在 cTnT 和 cTnI 之间分出伯仲。

 

2. 肌钙蛋白高到多少诊断心肌梗塞—北极熊的故事(一)

 

这个问题反复的在不同场合被问及。按照目前心梗诊断 1+1 模式:心肌酶学标志物 (推荐肌钙蛋白) 升高,伴下列至少 1 项:(1) 心肌缺血临床症状;(2) 心电图出现新的心肌缺血变化; (3) 心电图出现病理性 Q 波;(4) 影像学证据显示新的心肌活力丧失或区域性室壁运动异常。

 

到底肌钙蛋白升高到多少我们考虑诊断心肌梗塞。有的朋友说是 3 倍,有的朋友说是 10 倍。我们一起来回顾一下最规范的诊断提法—2012 年全球心梗统一定义的提法。这个提法也为欧、美及我国的冠心病指南所采纳,超过正常参考值上限的第 99 百分位即可。

 

何谓超过正常参考值上限的第 99 百分位?为什么不直接写超过正常值上限?因为这样写在统计学上不严谨,我们不用去复习统计学知识,举个简单例子:要区别成年的人和北极熊,看长的什么样子就行,我们的眼观就是金标准,相信大家都不会判定失误。可是把你的眼睛蒙上不让你用金标准怎么办?

 

我们只能找另外的指标,99% 人类的身高都不会超过 2 米,那么如果一个东西身高 2.2 米,超过 99% 人类身高的正常值上限,我们可以认为它是个北极熊不是人类,这是个大概率事件。

 

在眼睛被蒙住时用这个指标很有效,大多数情况下我们是对的,可是乔丹表示他很郁闷他不是北极熊但是也超过 99% 人类身高的正常值上限,我们只好误判他了,他被误判为北极熊。但是我们不能理解成他的身高不正常,在这个身高下他并没有病态。所以在一定范围内正常值是没有上限的。

 

这就是为什么严谨的指南从不用正常值上限这种提法而超过正常参考值上限的第 99 百分位。也就是如果某个方法肌钙蛋白 I 检测标准 0-0.1ng/l, 有极少部分人超过 0.1ng/l, 但他很健康,他的值就是高,不代表他是北极熊,但是为了大家的利益他经常被当成北极熊。

 

需要注意的是如果这个病号是刚接受 PCI 术后这个诊断标准是超过正常参考值上限的第 99 百分位 5 倍,如果这个病号是刚接受 CABG 这个诊断标准是超过正常参考值上限的第 99 百分位 10 倍。临床工作当中在时间窗早期出现达到正常参考值高限,这个时候每隔 3-4 小连续监测肌钙蛋白判定其相对变化量、分泌曲线和峰值时间是合理的,对诊断有一定参考价值,但目前国际上还没有共识可参照。某种意义上这种方法类似于观察心电图动态变化。

 

3. 肌钙蛋白阴性可以排除心梗吗?

 

临床上很多指标有 Cutoff 值,既然肌钙蛋白有上限诊断值,那么有没有阴性 Cutoff 值?换个简单提法肌钙蛋白阴性可以排除心梗吗?或者说有没有肌钙蛋白阴性的心梗?一般来说没有。

 

从心肌梗死全球统一定义出发是没有心肌酶学阴性的心梗,但是严谨一点说要排除以下这些情况:

 

(1)肌钙蛋白释放入外周循环时间窗未到,随后会被检测证实升高。

 

(2)肌钙蛋白释放入外周循环时间窗未到病人就已经猝死。

 

(3)检验试剂不可靠。

 

(4)还有一种情况,如果在急性冠脉综合征中血管曾经闭塞或濒临闭塞,引起典型胸痛症状和两个导联以上 ST 段弓背上抬超过诊断值,由于积极治疗或血运重建使得本已经闭塞或濒临闭塞的血管得以再通,肌钙蛋白未升高,是否算心梗?

 

目前肌钙蛋白敏感性以足以检测出微小的梗死病灶,甚至连心衰肾衰出现心肌微坏死都能引起增高,上述情况如果并未引起心肌坏死和肌钙蛋白增高,那本身也就不符合心肌梗死的定义。

 

4. 肌钙蛋白升高就代表心梗吗?

 

从 2007 年的全球心梗统一定义开始,心肌梗塞已经不再和冠心病产生必然的联系。心梗分为 5 型:自发型心梗、心肌氧供失衡型心梗、猝死型心梗、PCI 相关性心梗、CABG 相关性心梗。

 

很明显如果是个室速或休克引起心肌氧供失衡,心肌细胞坏死,它符合目前心梗定义,在临床表现上也会有肌钙蛋白升高,心电图改变,但其治疗重点已不在是血运重建、抗血小板、抗凝、稳定斑块。

这当中有些类型的疾病无论从临床症状、心电图表现、心肌酶学变化上都很难与冠心病心梗区别—比如说主动脉夹层、坏死性胰腺炎、非冠脉闭塞原因引起突发的左心衰。

 

所以我们对冠心病,急性心梗的诊断不能仅仅局限于 1+1 的模式化理念,在此基础上要综合各种临床表现和检查手段临床评定,切勿将肌钙蛋白升高和冠心病心梗划等号。

 

5. 肌钙蛋白未升高之前如何把握血运重建的决策?

 

这也是一个很令人头痛问题,对于 ST 段抬高型心梗,如果在院前急救或急诊出现典型心绞痛诊断、典型 ST 段弓背上抬,但是此时肌钙蛋白还是阴性,如何如何把握血运重建的决策?我们先来看一下目前不同心肌酶学指标的上升曲线。

 

肌钙蛋白的检测时间窗始终是该指标心头永远的痛,肌钙蛋白平均从发病四小时左右开始升高,而指南告诉我们心梗开始血运重建时间越短其净收益就越大,如果能在发病内 3 个小时之内开始溶栓治疗其效果等同于 PCI 治疗,甚至提倡可以在院前急救车上开始溶栓治疗。

 

首先这里有个逻辑学上的小问题,按目前常规肌钙蛋白检测方法,3 个小时之内似乎很难检测到肌钙蛋白增高,按正规定义还不能下心梗诊断,那么上述建议偱证学数据从何而来?

 

我们姑且不去追究这些小细节,临床实践当中确实有些病例到了检测实践窗,肌钙蛋白还是阴性,但诊断和心电图都很典型。如果血运重建的决策是 PCI,那么不必在等肌钙蛋白增高,先行冠脉造影明确诊断是可行的,因为如果不支持冠心病心梗可以随时终止下一步的球囊扩张和支架置入。

 

但如果血运重建的决策是溶栓治疗,没有心肌酶学作为后盾确实要慎之又慎,因为溶栓治疗开弓没有回头箭,一旦开始溶栓出血风险随之而来。另外溶栓治疗有着比 PCI 更多的绝对禁忌症和相对禁忌症,一旦治疗失败这些禁忌症都会被放在放大镜下细细审视。所以有时指南代表这一种完美主义,理想和现实总是有些差距。

 

6. 肌钙蛋白与心衰

 

肌钙蛋白与心衰是个无论如何也绕不开的神话题,这种相关的神话题可以以各种各样马甲出现:肌钙蛋白轻度升高是冠心病心梗引起还是心衰?肌钙蛋白升高 10 倍是心梗吗?心衰的肌钙蛋白一般不超过 3 倍吗?在心衰中肌钙蛋白升高水平越高远期死亡率越高吗?

 

呵呵,这些问题都是有陷阱的,你要看不出在哪里给你们挖了坑,那你就栽进去了。

 

要理解这个问题,肌钙蛋白已经不是亮点,为了说明这个问题我们需要把它倒过来看,心衰与肌钙蛋白,我们的关键词是心衰。如果我们没有很好的把握心衰这个知识点,对肌钙蛋白意义理解得再好,问题也无从解答。所以我们要反过来先看心衰指南。

 

需要明确两点,第一:心衰分急性心衰和慢性心衰;第二:心衰的病因学诊断是重点。如果在解读肌钙蛋白与心衰时意识到这两点,很多问题便不再纠结。

 

如果我们的前提是慢性心衰,那么很多命题是成立的,问题是我们需要严格地剥离他们,经严格药物治疗后的长期慢性心衰 III 度,是不能和急性心衰或慢性心衰急性加重期导致短期心衰 III 度纳入统一体系评价肌钙蛋白意义的。

 

在严格慢性心衰前提下即使 III 度心衰也很难引起肌钙蛋白 10 倍以上增高,甚至其长期高于正常值就已经可以对远期死亡率造成重大影响—这个基本成立。

 

第二个比较好剥离的是急性心衰或慢性心衰急性发作伴有达到心梗诊断意义的 ST 段弓背上抬或新发左束支阻滞或 Q 波,此时如果有肌钙蛋白增高那么在 12 小时之内甚至 24 小时之内各种血运重建的收益是明显的,这个可能大家都不会去纠缠到底是心衰还是冠心病心梗引起肌钙蛋白增高。

 

最令人头疼的是仅仅是 ST-T 改变甚至心电图正常伴随胸闷胸痛,到底肌钙蛋白增高要界定为非 ST 段抬高型心肌梗塞,还是急性心衰或慢性心衰急性加重?

 

但是从另一个角度出发我们不必过于纠结这个问题。虽然同属于冠心病范畴,但非 ST 段抬高急性冠脉综合征和急性 ST 抬高心梗无论从发病机制、诊断流程、治疗方案都有很大不同,甚至有其不同的两套指南,所以肌钙蛋白的解读方式也不相同。

 

非 ST 段抬高急性冠脉综合征是不稳定斑块破裂血栓不完全性阻塞,产生非透壁性心梗,多为多发,广泛性心内膜下缺血。它可以演变为内膜下心梗,也可能因为最终完全阻塞引起透壁心梗。非 ST 段抬高急性心梗不推荐溶栓。

 

无论是心衰还是心肌损害只要肌钙蛋白升高根据不稳定心绞痛危险分层仅此一条即属高危,有 PCI 指征,如果伴随心源性休克有条件应迅速 PCI 治疗。同时根据指南的危险分层其 PCI 时间窗也和 ST 抬高心梗不同。

 

7. 肌钙蛋白与肾衰

 

在慢性肾功能不全患者中常出现肌 cTnT、cTnI 增高而不伴急性冠脉综合征。第一代 cTnT 检测试方法由于与骨骼肌的 TnT 会发生交叉反应,导致慢性肾功能不全患者 cTnT 检测值假性升高尤为明显。

 

采用更新的第二代、第三代 cTnT 检测方法后,仍然发现慢性肾功能不全患者 cTnT 水平较 cTnI 水平更高。有研究表明临床上无急性冠脉综合征的慢性肾功能不全患者中有近 50% cTnT 升高,近 20% 会出现 cTnI 的升高。

 

目前对于肌钙蛋白与慢性肾功能不全研究多集中于以下三个方面:

 

(1)为什么慢性肾功能不全会引起肌钙蛋白增高?考虑主要和慢性肾功能不全尤其是尿毒症时引起心衰、心肌炎、心包炎导致心肌微损伤有关。同时 GFR 下降导致肌钙蛋白分解片段清除障碍。

 

(2)对于此类患者需不需要建立肌钙蛋白正常值校正公式?这个方面相关的研究很多,部分研究确实也界定了依据 GFR 的 cTnT、cTnI 的校正公式,但由于影响因素众多,公式计算繁琐,不适宜在临床推广。

 

(3)慢性肾功能不全出现肌钙蛋白增高对远期死亡率有没有影响?目前倾向认为病情稳定的慢性肾功能不全患者肌钙蛋白升高近期或远期的死亡率增加 2-5 倍。

 

总之在临床实践中我们应该意识到慢性肾功能不全患者 cTnT、cTnI 会出现增高并和 GFR 相关性明确,具体校正公式无法确定。但如果出现 cTnT、cTnI 明显增高或动态观察升高水平符合急性心肌梗死的变化规律,应视为有临床意义的增高,可结合患者症状其他临床检查诊断心梗。

 

8. 并未结束—北极熊的故事(二)

 

如果我们把诊断冠心病心梗的过程比作在人群中寻找北极熊,符合指标统统遣返北极。而身高超过 2 米就好比肌钙蛋白超过正常参考值上限的第 99 百分位。这个指标看似不错,敏感性特异性都很高。

 

但是 NBA 球队表示他们鸭梨很大,但假如把指标订到 2 米 4,很多熊们就会漏网,怎么办?不妨在测身高前增加一两个筛查指标,哪怕他们敏感性特异性不如身高。于是我们想到了体重和腹围。如果体重超过 300 斤或者腹围超过 200 cm 可以考虑可能是北极熊,这时候很多相扑队员表示不满,于是我们告诉他还有下一个最重要的指标,身高要超过 2 米。

 

这样出于杜绝熊出没危害社会的考虑,美国 NBA 球队和日本相扑队都表示可以接受。当然总是有一些体重超过 300 斤或腹围超过 200 cm 同时身高超过 2 米的人被送往北极,他们为全人类的安全做出了牺牲。

 

人类社会无时无刻不在牺牲部分小概率事件比如我们不能因为有车祸就不出门。统计学的思想在生活中无处不在,我们出门走在马路上从来都是东张西望,没有人抬着头看着天空走路,因为走在路上被天上的流星砸中是小概率事件。

 

最后我们要回到统计学上,我们临床医生最关心是今天晚上我们所诊断的冠心病心梗而要进一步进行血运重建的这几个病人到底有几个是真正的冠心病心梗?这个比值叫做阳性似然比,这个指标的高低和我们今晚挨打机率成正比,我们才不关心这个肌钙蛋白敏感性和特异性那是检验科和流行病学同道们应该替我们考虑的。

 

即使敏感性特异性很高(除非 100%),如果某一个疾病发病率很低(这是另外一个影响阳性似然比的重要因素),会导致我们阳性似然比大大降低,这就像身高 2 米这个指标敏感性和特异性可能都超过 99%,但是由于混在人群当中的熊们的数量实在太少,导致我们筛查的熊当中包含很多人。

 

怎么办,借助其他角度指标步步筛查,经过体重、腰围、巴掌长度、身高这么层层筛查,我们会发现最终打包上路的一大堆熊当中只混有一两个人,你们实在太另类了,安心上路吧。

 

典型的胸痛、ST 段改变、二维超声阶段性运动障碍这些看似敏感性特异性不太强的指标经过层层组合, 再配合肌钙蛋白最终大大提高冠心病心梗诊断的阳性似然比—这就是心梗诊断最朴素的统计学原理,所以切勿忽视这些指标,也切勿过份夸大高肌钙蛋白的作用。

 

9. 尾声: 普通肌钙蛋白—高敏肌钙蛋白—后肌钙蛋白时代的展望

 

肌钙蛋白 I 和 T 历经了定性、半定量、定量,其检测值越来越精确。近年来,新的高敏感方法检测 cTn 的技术在临床实践中日渐增多。什么是 hs-cTn?很遗憾,当前国内外尚无十分明确的定义,主要根据最低检出限和测定的不精密度两方面在低 cTn 浓度范围的分析性能判定。

 

用高敏感方法能够检测到目前传统方法不能发现的 cTn(如低至 10 ng/L)水平;或把符合指南要求检测的系统或试剂检测 CV ≤ 10% 的最小检测值接近第 99 百分位值的 cTn 称为 hs-cTn;又或把能在部分或全部表面健康人群中检测到 cTn、同时第 99 百分位值 CV ≤ 10% 称为 hs-cTn。

 

该方案又根据不同检测方法在表面健康人群中检测出 cTn 的比例,分为 4 个水平:检出率<50% 为水平 1,检出率 50%-75% 为水平 2,检出率 75%-95% 为水平 3,检出率>95% 为水平 4。

 

上面这段亲们是否看的很蛋疼?那么换一种说法:高敏肌钙蛋白就是能测到体内更低浓度肌钙蛋白含量的方法,甚至连正常人体内生理性肌钙蛋白浓度都能测出来,而且可重复很好。如果这个方法能将 95% 正常人体内生理性肌钙蛋白浓度都测出来那就属于第 4 水平的很牛叉的高敏肌钙蛋白。

 

当大家为此而欢呼雀跃的时候一个简单的问题必然浮出水面—在心梗的诊断当中肌钙蛋白检测方法越精确越好吗?答案可能是否定的,因为能够早期测得的肌钙蛋白一般是以游离形式存在于细浆中的很少部分的肌钙蛋白 I 和肌钙蛋白 T,随着心肌细胞进一步坏死,肌纤维上肌钙蛋白 I 和肌钙蛋白 T 不断崩解排入外周循环,这个时间段大概要 4 个小时。

 

从生理角度出发心肌细胞也在不断新陈代谢,正常衰老和凋亡不可避免,同时机体亚健康状态比如长时间运动、发热、甲状腺功能异常、肾功能受损都可以导致心肌微损害,短暂可逆的心肌缺血、缺氧如冠脉痉挛、冠心病心绞痛这些因素都可以引起血液中肌钙蛋白 I、T 的微量升高,过于敏感的诊断指标并不利于心梗诊断。

 

高敏肌钙蛋白较传统肌钙蛋白检测方法而言并未产生质的飞跃,它无法改变心肌坏死后肌钙蛋白需要延迟一段时间才大量排入外周循环的病理生理学特征,所以不断提高检测敏感度,到了一定阶段不可避免的走入一条死胡同。就像普通家用数码相机,一千万像素分比率之后,不断提高分辨率充其量只是商家的噱头,以没有多少实用性。

 

肌钙蛋白无法像心电图能够在更早期捕捉到心肌梗死的信息。在免疫学方法不断革新的现在,提高检测敏感度已经不再十分困难,后肌钙蛋白时代一定是致力寻找一种能更加早期检测到心肌坏死的心肌酶学指标,很多生物学家已经在进行有益的尝试,尽管目前还没有满意的生物学指标被发现,相信它的到来不会让我们期待太久,也许不远的将来,我们可以共同见证这个时代的到来。

 

 

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